Cuando envejecemos, con frecuencia aparecen varios tipos de enfermedades que comprometen nuestras capacidades mentales. Una de ellas es el Alzheimer, pero también hay otras que pueden ser tanto o más graves, como por ejemplo el grupo de enfermedades que se conocen como "Demencias lobulares fronto temporales" (FTLDs), que como lo indica sus nombre, se produce por una degeneración que afectan al lóbulo frontal o temporal del cerebro (Fig. 1).

Se trata de un área cerebral que controla las funciones superiores, como son el comportamiento, las emociones y el lenguaje en las personas. Los síntomas se comienzan a desarrollar generalmente entre los 50 a 60 años, iniciándose por dificultades en el lenguaje junto a la aparición de comportamientos extraños e inapropiados. Ya en las primeras etapas los pacientes no pueden controlar sus impulsos, como compras compulsivas, comidas excesivas, o interés excesivo por el sexo. También es frecuente una disminución de la higiene personal.

Las FTLDs que antes se pensaban que eran raras, ahora se les está reconociendo con mucha mayor frecuencia. Andrew Kertesz, un experto en las FTLDs de la Universidad de Western, Ontario, en Canadá, afirma que al menos el 12% de los enfermos tratados por demencias clínicas, corresponden en realidad a FTLDs. Frecuentemente se las confundía con desordenes psiquiátricos (al menos en sus comienzos), o con la enfermedad de Alzheimer, cuando la demencia ya está mas avanzada.

Pero ahora se ha comenzado a encontrar en ellas, bases genéticas y bioquímicas, que están permitiendo identificarlas con mas precisión (Science 314: 130, 2006). Por otra parte se ha encontrado una relación entre estas FTLDs y otra enfermedad neurológica degenerativa llamada “esclerosis lateral amiotrófica" (ALS) (mejor conocida como enfermedad de Low Gehring). Ambas enfermedades pueden tener una patología clínica muy semejante y ambas son fatales.


Enfermedad de Pick

La enfermedad de Pick se conoce desde algunos años antes de la enfermedad de Alzheimer, sin embargo es mucho menos conocida que ella. Albert Pick, neurólogo checo la describió en el año 1892, por lo menos 16 años antes que Alzheimer describiera la demencia que lleva su nombre (Centenario del Alzheimer. Progresos en su tratamiento).

Por muchos años la demencia causada por el daño fronto temporal del cerebro, fue conocida exclusivamente como enfermedad de Pick, hasta que gradualmente los clínicos fueran dándose cuenta que el cuadro clínico era muy heterogéneo, difícil de encuadrar, con diferentes sintomatologías, aun dentro de una misma familia. Como enfermedad genética familiar, que incluso en hermanos podía presentarse en formas diferentes.

Las variaciones de los síntomas en las FTLDs reflejan las diferencias que se han ido encontrando en sus patológicas. En la FTDLs, al igual que en la enfermedad de Alzheimer, el ALS y varias otras enfermedades neurodegenerativas, también se producen depósitos anormales de proteínas en las neuronas. Hace 15 años los investigadores mostraron que aproximadamente el 50% de los pacientes con FTDL tenían depósitos de la proteína "tau" en las neuronas, acumuladas en la mismo forma que en la enfermedad de Alzheimer. Luego varios grupos de investigadores observaron que las mutaciones del gene de la proteína tau podía producir la FTLD, diferente a la enfermedad de Alzheimer y también diferente a la clásica enfermedad de Pick.

Pronto comprobaron que la otra mitad de los casos de FTDL, que no tenían tau, también tenían depósitos, pero de otra proteína, llamada “ubicuitina”. Esta es una proteína pequeña que normalmente usan las células para marcar las proteínas que van a ser destruidas (Proteosomas: Donde se degradan las proteínas). John Trajanowski de la Universidad de Pennsylvania y sus colaboradores, encuentran en los pacientes de FTDL que carecen de depósitos de proteína tau, pero que si tienen ubiquitina, otra proteína en el cerebro, que se ha llamado TDP-43 (Fig. 2). Mas aún, encuentran también la misma proteína TDP-43 en las neuronas de pacientes con ALS, lo que pareció como una muy peculiar curiosa similitud.

Pero ahora también se encontró una correlación clínica entre FTLD y ALS. El ALS se caracteriza por la destrucción que se provoca en las neuronas motoras, lo que termina llevando a la muerte al paciente por la imposibilidad de contraer los músculos, específicamente los músculos toráxicos. Muchas personas que padecen de ALS, también desarrollan demencia como en el PTLD. Por otra parte, personas con FTLD frecuentemente desarrollan lesiones de las neuronas motoras, similares a las que produce el ALS.

La identificación de los depósitos de la proteína TDP-43 tanto en pacientes que padecen de FTLD y ALS, demuestran que no sólo hay coincidencias clínicas, sino también coincidencias bioquímicas entre ambas enfermedades. Es muy posible que estas dos enfermedades sean sólo modalidades diferentes en un espectro clínico más amplio.

Hasta ahora la función de la proteína TDP-43 en las neuronas es un misterio. Pero hay algunas indicaciones que ella normalmente funciona en los núcleos de las neuronas, probablemente regulando la expresión de genes, o como proteína estructural, o ambas posibilidades. Pero el mismo Trajanowski describe que los niveles de TDP-43 detectados en los núcleos de las neuronas de pacientes de FTDL, son más bajos que los que se detectan en los núcleos de neuronas de personas normales. Pero curiosamente la concentración de la misma proteína en el citoplasma es más alta que lo normal. No se sabe si las neuronas mueren debido a que la proteína TDP-43 deja de funcionar en el núcleo, o por el contrario ella es tóxica en el citoplasma.


Identificación genética

Se tenía la información que tanto el FTLD como el ALS eran enfermedades genéticas, lo que se ha confirmado al encontrar recientemente un gene responsable de ellas. John Collinge y sus colegas del University College de Londres publicó recientemente en "Neurology" el hallazgo de un gene mutado en pacientes con FTLD, denominado CHMP2B. El mismo gene lo ha encontrado Collinge, también en dos pacientes con ALS, lo cual hace más evidente que estas enfermedades están relacionadas y que tienen la misma etiología.

Mas recientemente se han identificado dos genes adicionales a los que se atribuyen a la FTDL, lo que complica las cosas y demuestra que este tipo de demencia es bastante heterogéneo. Mas aún Virginia Kimonos del Children Hospital de Boston y sus colegas describen en algunos casos una mutación en el gene que codifica para la proteína que se ha denominado "Proteína que Contiene Valosin" (VCP) (Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Junio 2006). Finalmente, dos equipos de investigadores, uno liderado por Macjenzie y Hutton y el otro por Christine van Broeckhoven de la Universidad de Amsterdam (Bélgica), describen mutaciones en el gene que codifica una proteína llamada progranulin (Nature, Julio del 2006).

Ninguna de estas dos proteínas aparece en las inclusiones de la enfermedad FTDL. Pero se ha encontrado que tanto la VCP como la proteína CHMP2B están comprometidas en el proceso de doblaje de las proteínas, lo que se ha relacionado con la neurodesgeneración (Science, Septiembre 15, 2006, Pág. 1564) y con el tránsito intracelular. Por el contrario, la proteína progranulin es un factor de crecimiento que parece ser necesario para la mantención de la neurona. Al mismo tiempo es un promotor de la formación de vasos sanguíneos.

En resumen, durante los últimos años se ha avanzado mucho para llegar a conocer este grupo de demencias que parecían muy misteriosas, especialmente en lo que se dice a englobarlas como entidades clínicas relacionadas y de causa genética, con múltiples genes involucrados en sus génesis, lo que significa que su etiología es muy heterogénea, obedeciendo a alteraciones de varios genes cuyo verdadero rol en la enfermedad aun no se logra establecer. En todo caso, tanto la FTLD y la ALS, parecen obedecer a una causa común (Science, Octubre 6, 2006, Pág. 42).